存活分析進階：母數模型、AFT、脆弱性與遞迴事件

當「比例危險」不再成立：你還有哪些武器

你已經會用 Kaplan–Meier 畫留存曲線、用 Cox 模型估危險比（hazard ratio）。但假設你拿到一份真實資料：某輔導方案在第一學期把輟學風險砍半，到第三學期效果幾乎消失；同一批學生又分屬十幾個不同科系，系內學生彼此「命運相關」；而且有些學生不是輟學一次就結束，而是反覆「休學—復學—再休學」。此時 Cox 模型的三條隱形假設——比例危險、個體獨立、單次事件——全都被現實踩破了。

入門篇教的是「在乾淨假設下怎麼估」。這篇進階文要回答的是：當假設崩塌時，存活分析的工具箱裡還有什麼？ 我們會走過三條主線：用母數模型（parametric models）直接設定危險的形狀、用加速失效時間（AFT）改變看待時間的方式、用脆弱性模型（frailty）處理相關與異質、再以遞迴事件（recurrent events）收尾，最後用計數過程與鞅（counting process & martingale）理論把這些零件焊成一個統一框架。

母數模型：當你願意設定危險的形狀

Cox 模型的賣點是「不必假設基準危險 $h_0(t)$ 的形狀」。但這份自由有代價：它丟掉了「絕對時間尺度」的資訊，無法直接外推到觀測期之外，效率（小樣本下的估計精度）也常不如指定對的母數模型。當你對危險隨時間如何變化有合理的物理或制度先驗時，母數存活模型反而更強。

母數模型直接給定危險函數的封閉形式。最常見的三個族：

指數分布（exponential） 假設危險率恆定，$h(t)=\lambda$。這是「無記憶」的世界：已經在學三年和剛入學的人，下一刻輟學的瞬時風險一樣。對應的存活函數為 $S(t)=e^{-\lambda t}$。多數真實場景太僵硬，但它是一切的基準。

Weibull 分布 放寬為 $h(t)=\lambda p\,t^{p-1}$，由形狀參數 $p$ 決定危險是遞增（$p>1$，老化／磨損）、遞減（$p<1$，早夭／適應期）或恆定（$p=1$，退回指數）。其存活函數為：

$$S(t)=\exp\!\left(-\lambda t^{p}\right)$$

Weibull 的迷人之處在於它同時可寫成比例危險形式與 AFT 形式——它是唯一橫跨兩種框架的連續分布，這讓它成為母數存活分析的主力。

對數常態（log-normal）與對數邏輯斯（log-logistic） 容許「先升後降」的非單調危險，適合描述「風險在中期達到高峰、之後緩降」的型態（例如某些術後復發、或學生在第二、三學期最易動搖的留存曲線）。

母數模型的參數用完整概似（full likelihood）估計。對第 $i$ 個觀測，設 $\delta_i=1$ 為事件、$\delta_i=0$ 為右設限，則它對概似的貢獻是：

$$L_i = f(t_i)^{\delta_i}\, S(t_i)^{1-\delta_i} = h(t_i)^{\delta_i}\, S(t_i)$$

直覺很清楚：觀測到事件的人貢獻密度 $f(t_i)$（事件恰好發生在 $t_i$），被設限的人只貢獻 $S(t_i)$（我們只知道他撐過了 $t_i$）。把所有觀測相乘取對數，再對參數最大化即可。這條公式是母數存活分析的心臟——它精確地把「設限只提供部分資訊」這件事編碼進概似裡。

加速失效時間模型：換一個看時間的方式

比例危險的世界觀是「共變數乘在危險率上」。加速失效時間模型（accelerated failure time, AFT） 提供了完全不同、而且常常更直觀的觀點：共變數直接拉伸或壓縮時間軸本身。

AFT 的核心方程把對數存活時間寫成線性模型：

$$\log T = \beta_0 + \beta_1 x_1 + \cdots + \beta_p x_p + \sigma\,\varepsilon$$

其中 $\varepsilon$ 是某個指定分布的誤差（取 extreme-value 分布就得到 Weibull AFT，取常態就得到 log-normal AFT）。等價地，它對存活函數的作用是：

$$S(t\mid \mathbf{x}) = S_0\!\big(t \cdot e^{-\boldsymbol{\beta}^\top \mathbf{x}}\big)$$

這裡 $e^{-\boldsymbol{\beta}^\top\mathbf{x}}$ 是加速因子（acceleration factor）。若某保護性介入讓 $\boldsymbol{\beta}^\top\mathbf{x}$ 變大，等於把這個人的「生命時鐘走得更慢」——他要花更久才達到別人在基準時間就達到的存活水準。

AFT 的解讀對非統計背景的決策者特別友善：「參加輔導方案的學生，平均能多撐 1.4 倍的時間才面臨輟學風險」，比「危險比 0.7」更貼近人的時間直覺。兩個框架的關係值得記住：

• PH（比例危險）：共變數讓危險率「乘上一個常數」。
• AFT：共變數讓時間軸「乘上一個常數」。
• Weibull 是兩者的交集：它既是 PH 也是 AFT，兩套係數可互相換算（$\beta^{\text{PH}} = -p\cdot\beta^{\text{AFT}}$）。

當比例危險假設被 Schoenfeld 殘差打臉時，改用 log-normal 或 log-logistic 的 AFT 模型，往往能更誠實地描述資料——因為它根本不要求危險比恆定。

動手算一下：Weibull 的兩種讀法

假設我們用 Weibull 配適學生留存資料，估得 $p=1.5$、$\lambda=0.01$（時間單位：學期），且某科系變數的 AFT 係數 $\beta^{\text{AFT}}=0.4$。

第一步，基準存活。 問「撐過 9 學期」的機率：

$$S_0(9)=\exp(-\lambda\, t^{p})=\exp(-0.01\times 9^{1.5})=\exp(-0.01\times 27)=\exp(-0.27)\approx 0.763$$

所以基準組約有 76.3% 能撐過 9 學期。形狀參數 $p=1.5>1$ 告訴我們危險率隨時間遞增——學生待越久、面臨的瞬時輟學風險反而越高（也許是高年級課業壓力）。

第二步，AFT 解讀。 該科系變數讓 $\log T$ 增加 0.4，加速因子 $e^{0.4}\approx 1.49$。意思是這個科系的學生「生命時鐘」慢了約 1.49 倍——他們要到約 $9\times 1.49\approx 13.4$ 學期才達到基準組在第 9 學期的留存水準。

第三步，換算成 PH 危險比。 用 Weibull 的橋樑關係：

$$\beta^{\text{PH}} = -p\cdot\beta^{\text{AFT}} = -1.5\times 0.4 = -0.6$$

$$\text{HR}=e^{\beta^{\text{PH}}}=e^{-0.6}\approx 0.549$$

同一份估計，既能說「危險率降為基準組的 0.55 倍」（PH 語言），也能說「存活時間被拉長約 1.5 倍」（AFT 語言）。兩種說法在 Weibull 下是同一件事的兩面——這正是它在母數模型中地位特殊的原因。

脆弱性模型：當個體不再彼此獨立

入門 Cox 模型假設每個個體的事件時間互相獨立。但現實裡，同一個系所、同一個導師、同一所醫院的個體，往往共享某些「看不見的共同風險」。忽略這種群聚（clustering）會低估標準誤、把雜訊當成顯著。

脆弱性模型（frailty model） 用一個乘法的隨機效果 $u$ 來捕捉這種未測量異質性：

$$h_{ij}(t) = u_i\, h_0(t)\, \exp(\boldsymbol{\beta}^\top \mathbf{x}_{ij})$$

其中 $i$ 索引群組（如科系）、$j$ 索引群內個體，$u_i$ 是該群共享的「脆弱性」——$u_i>1$ 表示這群人天生風險偏高，$u_i<1$ 表示偏低。脆弱性是潛在變數，我們不直接觀測，而是給它一個分布（最常用 Gamma 分布，因為它與危險函數共軛、數學上容易積分掉）。

這裡有一個極其重要、卻常被誤解的觀念——脆弱性會製造出虛假的「危險率下降」假象。即使每個個體的真實危險都隨時間遞增，在群體層次觀測到的「邊際危險率」卻可能隨時間下降。為什麼？因為高脆弱性的個體會先發生事件而離開風險集合，剩下的人是「天生強韌」的倖存者，於是群體平均危險被這種選擇效應往下拉。這稱為選擇性損耗（selective depletion），是解讀任何邊際存活曲線時必須警惕的陷阱：你看到的「整體風險下降」可能根本不是個體在變安全，而只是脆弱者被淘汰光了。這與入門篇「倖存者偏誤」的精神一脈相承，但在事件史框架下有了精確的數學刻畫。

當脆弱性結構是「每個個體自己一個 $u_i$、而個體會經歷多次事件」時，這套機制又自然延伸到下一個主題。

遞迴事件：當事件可以發生不只一次

標準存活分析在「第一次事件」就停止觀測。但很多歷程是遞迴的（recurrent）：學生反覆休學復學、病人反覆住院、設備反覆故障。把每個人硬切成「只看第一次事件」會浪費大量資訊。

處理遞迴事件有幾套互補的模型，差別在於「風險集合如何定義」與「時間如何計算」：

Andersen–Gill（AG）模型 是最直接的推廣：它把每個人的歷程拆成多段 (start, stop] 區間，假設各次事件之間在給定共變數後彼此獨立，所有區間共用同一個基準危險。它本質上是把 Cox 偏概似搬到計數過程上，適合「事件之間沒有強烈相依」的場景。

PWP（Prentice–Williams–Peterson）模型 加入「事件階層（stratification by event number）」：第一次事件、第二次事件各有自己的基準危險。這反映「經歷過一次休學的人，第二次休學的機制可能不同」。它又分「總時間」與「間隔時間（gap time）」兩種時間尺度——前者從研究起點計時，後者每次事件後時鐘歸零。

WLW（Wei–Lin–Weissfeld）模型 則把每一次事件當成獨立的「邊際」存活問題分別配適，再用穩健（robust）變異數把它們黏起來。

不論用哪套，關鍵都在於變異數估計必須用 robust（sandwich）標準誤，因為同一個人的多次事件不可能真正獨立，樸素的標準誤會嚴重低估不確定性。這也是遞迴事件分析最常被忽略的雷區。

重點回顧

• 母數模型用完整概似：事件貢獻密度 $h(t)S(t)$、設限只貢獻 $S(t)$；Weibull 的形狀參數 $p$ 一眼看出危險遞增（$p>1$）或遞減（$p<1$），且能外推與生成絕對時間預測，效率常勝 Cox。
• AFT 換個世界觀：共變數拉伸／壓縮時間軸而非乘在危險上；當比例危險假設崩塌時，log-normal、log-logistic 的 AFT 是誠實的替代品。
• Weibull 是 PH 與 AFT 的唯一交集，兩套係數可互換（$\beta^{\text{PH}}=-p\,\beta^{\text{AFT}}$）。
• 脆弱性模型用隨機效果處理群聚與未測量異質；務必警惕選擇性損耗——邊際危險下降可能只是脆弱者先離場的假象。
• 遞迴事件（AG／PWP／WLW）善用多次事件的資訊，但必須搭配 robust 標準誤，否則低估不確定性。

深入探討（研究所視角）

計數過程與鞅：把一切焊成一個框架

前面所有零件——KM、Cox、脆弱性、遞迴事件——其實能由計數過程（counting process）與鞅（martingale）理論統一導出。這是 Aalen（1978）與 Andersen–Gill（1982）奠定的現代存活分析基石。

對每個個體 $i$ 定義計數過程 $N_i(t)$＝到時間 $t$ 為止它已發生的事件數（單次事件時它從 0 跳到 1），以及風險指示 $Y_i(t)$＝在 $t$ 時刻是否仍在風險集合中（在學且未設限為 1）。則 $N_i(t)$ 的強度過程（intensity）為 $Y_i(t)\,h(t\mid\mathbf{x}_i)$。核心結構是 Doob–Meyer 分解：

$$M_i(t) = N_i(t) - \int_0^t Y_i(u)\,h\big(u\mid \mathbf{x}_i\big)\,du$$

其中 $M_i(t)$ 是一個鞅——直觀地說，是「實際發生的事件」減去「按目前已知資訊應該預期發生的累積量」，剩下的純粹是不可預測的隨機波動，其條件期望增量為零。

這個框架的威力在於：

• Nelson–Aalen 估計量 $\hat H(t)=\sum_{t_i\le t} d_i/n_i$ 直接從 $\int dN/Y$ 自然浮現，是累積危險的無母數估計（KM 是它透過 $S=e^{-H}$ 的對應物）。
• Cox 偏概似的 score 函數恰好是鞅的積分 $\int (\mathbf{x}_i-\bar{\mathbf{x}})\,dM_i(t)$，於是「為何 score 期望為零、為何估計量漸近常態」不再靠手工湊，而是鞅中央極限定理（martingale CLT）的直接結果。
• 鞅殘差（martingale residual） $\hat M_i = N_i(\infty)-\hat H_i$ 用來檢查共變數的函數形式（是否該取對數、加平方項）；Schoenfeld 殘差則檢查比例危險——兩者都是這套理論的副產品。

換言之，入門篇看似各自獨立的工具，在研究所層次其實是同一棵樹上的枝葉：把「事件流」看成計數過程、把「估計誤差」看成鞅，整個存活分析就有了統一的漸近理論。

設限機制的識別性假設：被低估的前提

所有方法都默默假設非訊息性設限（non-informative / independent censoring）：設限時間與事件時間在給定共變數下條件獨立。這個假設無法從資料本身檢驗，卻決定了一切結論的可信度。若輟學風險最高的學生「正好」也最容易在追蹤中失聯（被設限），那麼 KM 會系統性高估留存。

更深一層，存活分析其實踩在因果推論的識別性問題上。把「轉學」當設限來分析「輟學」，等於假設「假如不轉學，這人的輟學歷程不變」——這是一個反事實（counterfactual）假設，本質上不可驗證。處理這類訊息性設限的進階工具包括逆機率設限加權（inverse probability of censoring weighting, IPCW），它對「容易被設限」的觀測加權補償，在邊際結構模型（marginal structural models）中是估計時變處理因果效應的關鍵。

一個提醒：別把危險比當因果效應

最後重申入門篇的警示，並在進階層次補一刀：即使比例危險假設成立、即使設限非訊息性，Cox 危險比仍有一個微妙陷阱——它是「條件於存活到 $t$ 的人」的比較，而這個風險集合本身已被前述選擇性損耗扭曲。因此即使在隨機分派實驗中，危險比也不等於某種乾淨的因果風險比，兩組的危險比可能隨時間漂移，純粹因為兩組的脆弱性分布以不同速率被損耗。要做嚴謹的因果推論，當代文獻越來越傾向報告存活機率差、限制平均存活時間（restricted mean survival time, RMST）等「對選擇性損耗較不敏感」的估計量，而非單一危險比。存活分析是描述事件時序的精密語言，但它的每個數字都帶著假設的指紋——讀懂這些指紋，才是進階的真正分野。